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エーザイ株式会社
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA
エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫）とMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA（北米以外ではMSD）は、このたび、エーザイ創製の経口チロシンキナーゼ阻害剤「レンビマ®」（一般名：レンバチニブメシル酸塩）とMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの抗PD-1抗体「キイトルーダ®」（一般名：ペムブロリズマブ）の併用療法について、切除不能肝細胞がんの一次治療として「レンビマ」単剤療法と比較して評価する臨床第Ⅲ相試験（LEAP-002試験）において、全生存期間（Overall Survival: OS）と無増悪生存期間（Progression-Free Survival: PFS）の二つの主要評価項目が未達となったことをお知らせします。本併用療法は、OSおよびPFSについて、「レンビマ」単剤療法に対して改善傾向を示しましたが、事前に設定した統計学的有意性の基準を満たしませんでした。LEAP-002試験では、「レンビマ」単剤療法群のOS中央値が、切除不能肝細胞がんにおいてこれまで同療法に関して報告されている値よりも延長されました。本併用療法の安全性プロファイルは、これまでに本併用療法について報告されているデータと同様でした。本試験の結果の詳細については、今後の学会で発表する予定です。
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA 研究開発本部グローバル臨床開発のバイスプレジデントであるGregory Lubiniecki博士は、「「キイトルーダ」と「レンビマ」との併用療法に関する両社共同の臨床開発プログラムは、肝細胞がんのような治療が困難ながん患者さんのアンメットニーズに応えるようにデザインされています。我々は、これまでに認められた多くのエビデンスに基づき、本併用療法のポテンシャルに自信を持っており、引き続き、多くのがん種における本併用療法の果たす役割を検討していきます」と述べています。
Eisai Inc. オンコロジー クリニカルリサーチ シニアバイスプレジデントであるCorina Ductus M.D.は、「LEAP-002試験では、切除不能肝細胞がんの治療のさらなる改善を企図して、「レンビマ」と「キイトルーダ」との併用療法の比較対照に、標準療法である「レンビマ」単剤療法を採用しました。本併用療法の成績は我々の期待するものではありませんでしたが、本試験から得られた貴重な知見を活かし、引き続き、肝細胞がん患者様への貢献を果たしていきます」と述べています。
レンビマ単剤療法は、米国、欧州および中国において、切除不能肝細胞がんの１次治療に係る適応で、日本においては切除不能肝細胞がんに係る適応で承認を取得しています。これらの承認は、切除不能肝細胞がんの１次治療として、ソラフェニブを対照として「レンビマ」単剤療法の有効性と安全性を評価した臨床第Ⅲ相REFLECT試験結果に基づいています。
本併用療法は、米国において、治療ラインに関わらず全身療法後に増悪した、根治的手術または放射線療法に不適応な高頻度マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability-high: MSI-H）を有さない、またはミスマッチ修復機構欠損（mismatch repair deficient: dMMR）を有さない進行性子宮内膜がん、および成人の進行性腎細胞がんに対する一次治療の適応で承認されています。欧州においては、治療ラインに関わらず、プラチナ製剤を含む前治療中またはその後に増悪した、根治的手術または放射線療法に不適応な成人の進行性または再発性子宮内膜がん、および成人の進行性腎細胞がんに対する一次治療の適応で承認されています。日本においては、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌および根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の適応で承認されています。なお、今回のLEAP-002試験結果は、本併用療法の現在承認されている適応症に影響を与えるものではありません。
両社は、LEAP（LEnvatinib And Pembrolizumab）臨床プログラムを通じて、「レンビマ」と「キイトルーダ」の併用療法の10種類を超えるがん（子宮内膜がん、肝細胞がん、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞がん、頭頸部がん、胆道がん、大腸がん、胃がん、食道がん、膠芽腫、膵臓がん）における15を超える臨床試験を実施中です。
以上
本件に関する報道関係お問い合わせ先
<参考資料>
LEAP-002について
本試験（ClinicalTrials.gov, NCT03713593）は、切除不能肝細胞がんの一次治療として、「レンビマ」単剤と比較して「レンビマ」と「キイトルーダ」の併用療法を評価する、多施設共同、無作為化、二重盲検、実薬対照の臨床第Ⅲ相試験です。2つの主要評価項目（デュアルプライマリーエンドポイント）はRECIST v1.1（1つの臓器につき最大5病変、計10病変までの標的病変を追跡するように改変）に基づく盲検下独立中央画像判定によるPFS、およびOSです。副次評価項目には、RECIST v1.1に基づく盲検下独立中央画像判定によるORR、およびDORが含まれます。794人の登録患者様は、次の投与群に1:1で割り付けられました。
- 「レンビマ」（12 mg [スクリーニング時の体重が60kg以上の場合]または8 mg[スクリーニング時の体重が60kg未満の場合]、1日1回経口投与）／「キイトルーダ」（200 mg、3週ごとに静脈内投与）の併用。
- 「レンビマ」（12 mg [スクリーニング時の体重が60kg以上の場合]または8 mg[スクリーニング時の体重が60kg未満の場合]、1日1回経口投与）／プラセボの生理食塩水（3週ごとに静脈内投与）の併用。
「レンビマ」は、病勢進行または許容できない毒性が発現するまで投与を継続しました。「キイトルーダ」／プラセボの投与は最大で35サイクルまで（約2年）としました。
肝細胞がんについて
肝細胞がんは肝がんのうち、最も発生頻度の高いタイプのがんで1、米国においては、がん関連死の原因として最も急速に増加しています2。肝細胞がんは、原発性肝がんの9割を占めるとされています3。肝がんの新規罹患者数は、2020年に世界で約90万5千人以上と推定され、83万人以上が亡くなったと推定されています4。世界では6番目に患者様数が多いがんで4、がん関連死の主な原因の一つです5。日本では、2020年に4万5千人以上が新たに診断され、2万8千人以上が亡くなられたと推定されています6。米国では、2021年に4万1千人以上が新たに診断され、3万人以上が亡くなられると推定されています5。肝がんのリスク因子には、性別、人種、慢性ウイルス性肝炎（B型またはC型）、肝硬変、アルコール摂取、およびメタボリックシンドロームが含まれます7。肝細胞がんの多くは進行性ステージで見つかり8、その5年生存率は米国において約20％となっています9。
「レンビマ」（一般名：レンバチニブメシル酸塩）について
「レンビマ」は、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）であるVEGFR1、VEGFR2、VEGFR3や線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）のFGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4に加え、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）のPDGFRα、KIT、RETなどの腫瘍血管新生あるいは腫瘍悪性化に関与する受容体型チロシンキナーゼに対する選択的阻害活性を有する、経口投与可能なエーザイ創製のマルチキナーゼ阻害剤です。
非臨床研究モデルにおいて、「レンビマ」は、がん微小環境における免疫抑制因子として知られている腫瘍関連マクロファージの割合を減少させ、インターフェロンガンマ（IFN-γ）シグナル伝達刺激により活性化細胞傷害性T細胞の割合を増加させることで、抗PD-1モノクローナル抗体併用時は、「レンビマ」および抗PD-1モノクローナル抗体のそれぞれの単剤療法を上回る抗腫瘍活性を示しました。レンビマが取得している適応は以下のとおりです。
甲状腺がん
・単剤療法の適応(日本、米国、欧州、中国、アジアなど80カ国以上で承認を取得)
日本：根治切除不能な甲状腺癌
米国：局所再発、転移性、または進行性放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺がん
欧州：成人での放射性ヨウ素治療抵抗性の進行性又は再発の分化型甲状腺がん（乳頭がん、濾胞がん、ヒュルトレ細胞がん）
肝細胞がん
・単剤療法の適応(日本、米国、欧州、中国、アジアなど80カ国以上で承認を取得)
日本：切除不能な肝細胞癌
米国：切除不能な肝細胞がんに対する一次治療
欧州：進行性または切除不能な肝細胞がんの成人患者に対する一次治療
胸腺がん
・ 単剤療法の適応（日本で承認を取得）
日本：切除不能な胸腺癌
腎細胞がん（欧州では、「Kisplyx®」の製品名で発売）
・エベロリムスとの併用療法の適応（米国、欧州、アジアなど65カ国以上で承認を取得）
米国：1レジメンの血管新生阻害薬の前治療歴を有する成人での進行性腎細胞がん
欧州：1レジメンの血管内皮増殖因子（VEGF）を標的とした薬剤の前治療歴を有する成人での進行性
・「キイトルーダ」との療法の適応（日本、米国、欧州、アジアなど40カ国以上で承認を取得）
日本：根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
米国：成人の進行性腎細胞がんに対する一次治療
欧州：成人の進行性腎細胞がんに対する一次治療
子宮内膜がん
・「キイトルーダ」との療法の適応（日本、米国、欧州、アジアなど45カ国以上で承認を取得、一部の条件付き承認の国を含む）
日本：がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌
米国：治療ラインに関わらず全身療法後に増悪した、根治的手術または放射線療法に不適応な高頻度マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability-high: MSI-H）を有さない、またはミスマッチ修復機構欠損（mismatch repair deficient: dMMR）を有さない進行性子宮内膜がん
欧州：治療ラインに関わらず、プラチナ製剤を含む前治療中またはその後に増悪した、根治的手術または放射線療法に不適応な成人の進行性または再発性子宮内膜がん
「キイトルーダ」（一般名：ペムブロリズマブ）について
「キイトルーダ」は、自己の免疫力を高め、がん細胞を見つけて攻撃するのを助ける抗PD-1抗体です。「キイトルーダ」はPD-1とそのリガンドであるPD-L1およびPD-L2との相互作用を阻害して、がん細胞を攻撃するTリンパ球を活性化するヒト化モノクローナル抗体です。Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAは業界最大のがん免疫療法臨床研究プログラムを行っており、現在1,700を超える「キイトルーダ」の臨床試験を実施し、幅広い種類のがんや治療セッティングを検討しています。「キイトルーダ」の臨床プログラムでは、さまざまながんにおける「キイトルーダ」の役割や、「キイトルーダ」による治療効果が得られる可能性を予測する因子について模索しており、さまざまなバイオマーカーの模索も行っています。
エーザイとMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAによる戦略的提携について
2018年3月に、エーザイとMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA （米国とカナダ以外ではMSD）は、「レンビマ」のグローバルな共同開発および共同販促を行う戦略的提携に合意しました。本合意に基づき、両社は、「レンビマ」について、単剤療法およびMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA.の抗PD-1抗体「キイトルーダ」の併用療法における共同開発、共同製造、共同販促を行います。
既に実施している併用試験に加え、両社は新たにLEAP（LEnvatinib And Pembrolizumab）臨床プログラムを開始しました。これにより、「レンビマ」と「キイトルーダ」の併用療法は10種類を超えるがんにおける20を超える臨床試験が進行中です。
エーザイのがん領域の取り組みについて
エーザイは、がん領域において、真の患者様ニーズが満たされておらず、かつ当社がフロントランナーとなり得る機会（立地）として、「ハラヴェン®」（一般名：エリブリンメシル酸塩）や「レンビマ」での経験知を活かした「がん微小環境」とRNAスプライシングプラットフォーム等を用いた「ドライバー遺伝子変異とスプライシング異常」を標的とした抗がん剤の開発にフォーカスしています。これらの立地から新たな標的や作用機序を有する革新的新薬を創出し、がんの治癒の実現に向けて貢献することをめざしています。
エーザイについて
エーザイ株式会社は、患者様と生活者の皆様の喜怒哀楽を第一義に考え、そのベネフィット向上に貢献する「ヒューマン・ヘルスケア（hhc）」を企業理念とし、この理念のもと、人々の「健康憂慮の解消」や「医療較差の是正」という社会善を効率的に実現することをめざしています。グローバルな研究開発・生産・販売拠点ネットワークを持ち、戦略的重要領域と位置づける「神経領域」「がん領域」を中心とするアンメット・メディカル・ニーズの高い疾患領域において、革新的な新薬の創出と提供に取り組んでいます。
また、当社は、国連の持続可能な開発目標（SDGs）のターゲット（3.3）である「顧みられない熱帯病（NTDs）」の制圧に向けた活動に世界のパートナーと連携して積極的に取り組んでいます。
エーザイ株式会社の詳細情報は、www.eisai.co.jpをご覧ください。Twitterアカウント@Eisai_SDGsでも情報公開しています。
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAのがん領域における取り組み
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAでは、画期的な科学を革新的ながん治療薬に変換して世界中のがん患者さんを助けることに取り組んでいます。当社のオンコロジー事業にとって、がんと闘う人々を助けることは私たちの情熱であり、がん治療薬へアクセスしやすくすることは私たちの責任です。また、がん領域における取り組みの一環として、医薬品業界で一二を争う急成長を遂げている開発プログラムにより、30種類以上のがんに対するがん免疫療法の可能性を模索しています。また、引き続き戦略的買収を通じて、がんのポートフォリオを強化し、進行がんの治療を改善する可能性をもつ有望ながん治療薬候補の開発を最優先に進めています。当社のオンコロジー臨床試験について詳しくは、当社ウェブサイトをご覧ください。
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAについて
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA（米国とカナダ以外の国と地域ではMSD）は、130年以上にわたり、人々の生命を救い、人生を健やかにするというミッションのもと、世界で最も治療が困難な病気のために、革新的な医薬品やワクチンの発見、開発、提供に挑みつづけてきました。当社はまた、多岐にわたる政策やプログラム、パートナーシップを通じて、患者さんの医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。私たちは、今日、がん、HIVやエボラといった感染症、そして新たな動物の疾病など、人類や動物を脅かしている病気の予防や治療のために、研究開発の最前線に立ち続けており、世界最高の研究開発型バイオ医薬品企業を目指しています。詳細については当社ウェブサイトやMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAのTwitter、Facebook、Instagram、YouTube、LinkedInをご参照ください。
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの将来に関する記述
このニュースリリースには、米国の1995年私的証券訴訟改革法（the Private Securities Litigation Reform Act of 1995）の免責条項で定義された｢将来に関する記述｣が含まれています。これらの記述は、Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの経営陣の現時点での信条と期待に基づくもので、相当のリスクと不確実性が含まれています。新薬パイプラインに対する承認取得またはその製品化による収益を保証するものではありません。予測が正確性に欠けていた場合またはリスクもしくは不確実性が現実化した場合、実際の成果が、将来に関する記述で述べたものと異なる場合も生じます。
リスクと不確実性には、業界の一般的な状況および競争環境、金利および為替レートの変動などの一般的な経済要因、最近の新型コロナウィルス（COVID-19）の世界的蔓延、医薬品業界の規制やヘルスケア関連の米国法および国際法が及ぼす影響、ヘルスケア費用抑制の世界的な傾向、競合他社による技術的進歩や新製品開発および特許取得、承認申請などの新薬開発特有の問題、Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAによる将来の市況予測の正確性、製造上の問題または遅延、国際経済および政府の信用リスクなどの金融不安、画期的製品に対するMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの特許権やその他の保護の有効性への依存、特許訴訟や規制措置の対象となる可能性等がありますが､これらに限定されるものではありません。
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAは、新たな情報、新たな出来事、その他いかなる状況が加わった場合でも、将来に関する記述の更新を行う義務は負いません。将来に関する記述の記載と大きく異なる成果を招くおそれがあるこの他の要因については、Merck & Co., Inc., Rahway, NJ., USAに関するForm 10-Kの2021年度年次報告書および米国証券取引委員会（SEC）のインターネットサイト（www.sec.gov）で入手できるSECに対するその他の書類で確認できます。
1 American Cancer Society website, “What Is Liver Cancer ?” accessed 7/27/2022:
https://www.cancer.org/cancer/liver-cancer/about/what-is-liver-cancer.html .
2 Josep M. L., et. Al. Hepatocellular carcinoma. Nature Reviews Disease Primers. 2021 Jan 21; 7, Article number: 6
https://www.nature.com/articles/s41572-020-00240-3.pdf
3 Eunsun K., et al. Hepatocellular carcinoma: old friends and new tricks. Experimental & Molecular Medicine Cancer. 2020. Dec;52(12):1898-1907. https://www.nature.com/articles/s12276-020-00527-1.pdf .
4 International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. “Liver Fact Sheet.” Cancer Today, 2020.
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf .
5 American Cancer Society website, “Key Statistics About Liver Cancer.” accessed 7/27/2022:
https://www.cancer.org/cancer/liver-cancer/about/what-is-key-statistics.html .
6 International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. “Japan Fact Sheet.” Cancer Today, 2020.
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/392-japan-fact-sheets.pdf .
7 American Cancer Society website, “Liver Cancer Risk Factors.” accessed 7/27/2022:
https://www.cancer.org/cancer/liver-cancer/causes-risks-prevention/risk-factors.html .
8 Stefano C., et al. Challenges of advanced hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2016 Sep 14; 22(34): 7645–7659.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5016365/pdf/WJG-22-7645.pdf .
9 National Cancer Institute. “SEER Cancer Statistics Review 1975-2016.”
https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2016/results_merged/topic_survival.pdf .
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