第2回　IgG4関連疾患を代表する「自己免疫性膵炎」の診療 | 臨床ニュース | m3.com

IgG4関連疾患を代表する自己免疫性膵炎

　IgG4関連疾患の発見の契機となった自己免疫性膵炎は、頻度的にもIgG4関連疾患を代表する疾患の一つといえます。膵臓に腫大や腫瘤形成を起こすので、膵臓がんとの鑑別が特に重要となります。

　またステロイド漸減時や中止後に再燃例が多く、問題となっています。

自己免疫性膵炎1型と2型

　膵臓に腫瘤を作る特殊な慢性膵炎は、膵臓がんの診断で切除されることがあり、腫瘤形成性膵炎と呼ばれてきました。膵臓がんの診断で手術された腫瘤形成性膵炎の病理組織学的検討によって、これらの多くはリンパ球と形質細胞の密な浸潤と線維化からなる特殊な病理組織像を呈することが分かり、1991年にlymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis（LPSP）の名称で報告されました。その後、これらの例では高γグロブリン血症を呈し、またステロイドが奏効することから、成因に自己免疫が関与する特殊な膵炎として、「自己免疫性膵炎」という名称で1995年に本邦から報告されました。2001年には、自己免疫性膵炎患者では、血中IgG4値が明らかに上昇することが報告されています。

　我々は、抗IgG4抗体を用いた病理組織学的検討によって、自己免疫性膵炎の膵臓には多数のIgG4陽性形質細胞の浸潤を認め、さらに自己免疫性膵炎にしばしば合併する多彩な膵外病変（胆管狭窄、唾液腺腫大、涙腺腫大、後腹膜腫瘤など）の病理組織像も膵臓とほぼ同様であることを見出しました。そこで、全身諸臓器にTリンパ球とIgG4陽性の形質細胞の密な浸潤を呈するIgG4が関連する全身性疾患という新しい疾患の概念を2003年に提唱し、自己免疫性膵炎はこの膵病変であると考えたのです（図1）。現在、この概念は「IgG4関連疾患」の名称で、世界的に認められています。

　一方、欧米ではIgG4とは関連がなく、膵管上皮内へ好中球の浸潤（granulocytic epithelial lesion：GEL）を認めるidiopathic duct-centric pancreatitis（IDCP）と呼称される病理組織像を呈するもう一つの自己免疫性膵炎が注目されました。現在は、LPSPを呈する自己免疫性膵炎は1型、IDCPは2型と呼ばれています。

　自己免疫性膵炎1型の全国調査による有病率は人口10万人当たり4.6人で、男女比は2.9：1、平均年齢は68.1歳と、高齢の男性に多くみられました。診断時63％の患者で症状があり、主な症状は黄疸（49％）と腹痛（26％）でした。他のIgG4関連疾患（膵外病変）の合併も60％の例で認められ、硬化性胆管炎（49％）、涙腺・唾液腺炎（33％）、後腹膜線維症（17％）が高頻度で報告されています。

　これに対して2型は、欧米に多くアジアには少なく、発症年齢が平均40歳と比較的若年で、男女差がありません。1型ではあまり見られない急性膵炎や炎症性腸疾患を時々合併します。ステロイドが著効し、再燃は少ない傾向があります（表1）。

　1型も2型も、膵腫大や膵腫瘤を形成するので、膵がんとの鑑別が特に問題となりますが、ステロイドが奏効するため、無用な外科手術を避けるためにも正確な診断が必要です。

　本稿では、IgG4が関連する自己免疫性膵炎1型を中心に概説します。

 

自己免疫性膵炎の診断

診断基準にのっとり、複数所見を組み合わせて診断

　自己免疫性膵炎の診断は、自己免疫性膵炎臨床診断基準2018（表2）によって、下記所見を組み合わせて診断します。

 

表2．自己免疫性膵炎臨床診断基準2018。膵臓2018より転載

1. 画像検査による膵腫大

　びまん性膵腫大と限局性膵腫大に分けて診断します。“ソーセージ様”と表現されるびまん性膵腫大は、自己免疫性膵炎にかなり特異的な所見であり、びまん性膵腫大例では、高IgG4血症、病理組織学的所見ないし膵外病変のうちどれか一つを満たせば確定診断されます。

　一方、限局性膵腫大例では、特に膵臓がんとの鑑別が問題となるので、内視鏡的膵管造影（endoscopic retrograde pancreatography: ERP） 像やMRCP（magnetic resonance cholangiopancreatography）像に加えて、複数の項目を満たす必要があります。CTでは、造影後期相における膵腫大部の造影効果と、膵腫大部の周囲を部分的に取り囲む被膜様構造（capsule-like rim）所見が、本疾患を強く疑わせる所見です（図2a）。腹部超音波検査では、腫大部の低エコー像に高エコースポットが散在することが多いです。FDG-PETでは、FDGの異常集積を認めます。

2．主膵管の不整狭細像

　内視鏡的膵管造影による主膵管の不整狭細像（図2b）は本症に特異的です。膵管狭細像とは閉塞像や狭窄像と異なり、ある程度広い範囲に及んで、膵管径が通常より細くかつ不整を伴っている像を意味します。典型例では狭細像が全膵管長の3分の１以上を占めますが、限局性の病変でも、狭細部より上流側の主膵管には著しい拡張を認めないことが多いです。短い膵管狭細像の場合には膵臓がんとの鑑別が特に困難ですが、主膵管の狭細部からの分枝の派生や非連続性の複数の主膵管狭細像（skip lesions）は、自己免疫性膵炎を示唆する所見であり、膵臓がんとの鑑別に有用です。

　MRCPでは、主膵管がある程度の広い範囲にわたり検出できない狭細像を示し、この病変はスキップして認められることもあります。多くの場合、狭細部の上流の主膵管に著しい拡張は見られません。狭細部からの分枝膵管の派生の評価は、しばしば困難です。撮像機種や条件により膵管像を詳細に評価できる画像を撮像することが求められます。

3. 血清学的所見：高IgG4血症

　自己免疫性膵炎では、血中IgG4値の上昇（135mg/dL以上）を高率に認め、診断的価値が高い所見です。しかしIgG4高値は他疾患（アトピー性皮膚炎、天疱瘡、喘息など）や一部の膵臓がんや胆管がんでも認められますので、この所見のみから自己免疫性膵炎と診断することはできません。約半数の例で、血清ガンマグロブリンやIgGの上昇、自己抗体を認めます。

4. 病理組織学的所見

　LPSPと呼ばれる特徴的な病理組織像を呈します。

1)　高度のリンパ球、形質細胞浸潤と線維化（図 3a）

2)　高度のIgG4陽性形質細胞浸潤（強拡大1視野当たり10個を超える）（図 3b）

3)　花筵状線維化 (storiform fibrosis)

4)　閉塞性静脈炎（図 3c）

　切除例では、通常上記1）～4）の全てがみられます。しかし、超音波内視鏡下穿刺吸引（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration: EUS-FNA）細胞診では、採取量が少ないために確定診断に至らない例が少なくありません。また、EUS-FNAはがんを否定する重要なツールですが、がん細胞を認めないことが必ずしもがんを否定することにはなりません。

5. 膵外病変

　自己免疫性膵炎には種々のIgG4関連疾患が合併しますが、その中で合併頻度が高い4病変が診断基準で膵外病変として取り上げられています。膵外病変は自己免疫性膵炎と同時性だけでなく、異時性にも認められます。また、診断にはFDG-PETが有用です（図4）。

1)　IgG4関連硬化性胆管炎

　自己免疫性膵炎では、しばしば下部胆管狭窄を認めますが、自己免疫性膵炎の診断に有用な胆管病変は肝内～肝門部胆管病変です。

2)　IgG4関連涙腺・唾液腺炎

　自己免疫性膵炎ではしばしば唾液腺腫大を認め、多くは両側の顎下腺腫大です。また、両側の涙腺腫大を認めることがあります。組織学的には、リンパ球とIgG4陽性形質細胞の密な浸潤と線維化を呈するIgG4関連唾液腺炎ですが、IgG4関連涙腺炎では線維化はほとんど認められません。IgG4関連唾液腺炎は、シェーグレン症候群とは異なりsicca症状に乏しく、従来ミクリッツ病と言われてきた病変です。

3）IgG4関連後腹膜線維症

　IgG4関連後腹膜線維症は、密なリンパ球とIgG4陽性形質細胞の浸潤を伴う線維化で、閉塞性静脈炎を認めます。大動脈を取り囲むように増生する大動脈炎型と、腎門部等に腫瘤を形成する型があります。しばしば、尿管閉塞による水腎症を伴います。

4）IgG4関連腎病変

　自己免疫性膵炎の精査の腹部造影CTで、腎実質の多発性造影不良域（図 2a）、多発性腎腫瘤、腎盂壁の肥厚などのIgG4関連腎臓病を認めることがあります。IgG4関連腎臓病の多くは尿細管間質性腎炎の病理所見を呈し、尿所見や腎機能の異常はないか軽度で、低補体血症を認めることが多いです。

　その他、合併する頻度の高い膵外病変としては、IgG4関連胆嚢炎、IgG4関連呼吸器疾患、IgG4関連リンパ節症、IgG4関連偽腫瘍、IgG4関連甲状腺疾患、IgG4関連副鼻腔炎等があります。

6．ステロイド治療効果

　自己免疫性膵炎はステロイドが奏効するので、ステロイドへの反応性は自己免疫性膵炎の診断をより確実にします。しかし、診断的ステロイドトライアルは、EUS-FNAなどにより膵臓がんを否定した後に、画像で評価可能な病変を対象として膵臓の専門医によって慎重に行う必要があります。2週間以内に効果不十分な場合は再精査が必要です。誤って膵臓がんにステロイドを投与すると適切な手術時期を逸する可能性があり、安易なステロイド投与は慎むべきです。

自己免疫性膵炎の治療

ステロイド治療の反応が悪い場合は、悪性腫瘍を念頭に再評価を

　自己免疫性膵炎の標準治療は経口プレドニゾロンによるステロイド治療で、寛解率は98％と報告されています。ステロイド治療の適応は、閉塞性黄疸などの有症状例です。治療を開始する前に、膵や胆道の悪性腫瘍との鑑別診断を行い、閉塞性黄疸例では胆道ドレナージ術を、糖尿病合併例では血糖のコントロールを行います。

　経口プレドニゾロンを0.6mg/体重kg/日から投与を開始し、2～4週間の継続投与後、1～2週間ごとに血液生化学検査、血中IgG・IgG4値、画像所見（US、CT、MRCP、ERCPなど）、臨床症状などを参考にしつつ、5mgずつ減量していきます。ステロイド治療の判定には、侵襲のないMRCPによる膵胆道系の評価が有用です。画像上の改善は通常ステロイド投与開始後1～2週間後には認められるので、ステロイドの反応が悪い場合は悪性腫瘍を念頭においた再評価が必要です。

　ステロイド投与後20-30％の例で自己免疫性膵炎の再燃を認めるので、再燃防止の目的で小量プレドニゾロン（5mg/日）による維持療法を1-3年程度施行する例が多いです。

　再燃例では、多くはステロイドの再投与や増量により寛解が得られます。ステロイドを減量すると再燃を繰り返すステロイド依存例では、アザチオプリン等の免疫抑制剤を投与することがあります。欧米ではリツキシマブの有用性が報告されていますが、本邦ではIgG4関連疾患に対して保険適用になっていません。

自己免疫性膵炎の予後

一部に予後不良の症例も　

　自己免疫性膵炎はステロイド治療により短期的には良好な転帰が期待できます。ステロイド治療後しばしば再燃を認め、再燃を繰り返すためにステロイドを中止できない、ステロイド依存性および抵抗性の自己免疫性膵炎は、2016年に難病に指定されました。また、再燃例を中心に膵石の出現を認め、長期的な膵の機能的予後が必ずしも良好ではない症例が存在します。自己免疫性膵炎に膵臓がんを併発した報告はありますが、両者に関連があるかは明らかになっていません。

おわりに

　高齢者の膵腫大や膵腫瘤例では、膵臓がんに加えて自己免疫性膵炎の可能性も念頭に置いて診療いただきたいと思います。

※参考文献

1. Kamisawa T, et al: Advances in IgG4-related pancreatobiliary diseases. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018;3:575-85

2. Kamisawa T: Immunoglobulin G4-related disease: a new systemic disease emerging in Japan. JMA Journal 2022;5:23-35

3. 日本膵臓学会・「IgG4関連疾患の診断基準並びに治療指針を目指す研究」班：自己免疫性膵炎臨床診断基準2018. 膵臓2018;33:902-13
4. 日本膵臓学会・厚生労働省IgG4関連疾患の診断基準並びに治療指針を目指す研究班：自己免疫性膵炎診療ガイドライン2020. 膵臓2020;35:465-550